Charles M. Rudin, et al.
KEYNOTE-604: Pembrolizumab (pembro) or placebo plus etoposide and platinum (EP) as first-line therapy for extensive-stage (ES) small-cell lung cancer (SCLC).
First Author : Charles M. Rudin
KEYNOTE-604: 進展型小細胞肺癌に対する一次治療としてのプラチナ製剤およびエトポシド併用療法にペムブロリズマブの上乗せの有用性を検証するプラセボ比較第3相試験
背景
過去30年、進展型小細胞肺癌の一次治療の標準治療はプラチナ製剤とエトポシドの併用療法（EP療法）だった。昨今、進展型小細胞肺癌に対する一次治療としてEP療法にそれぞれ抗PD-L1抗体薬であるアテゾリズマブ（Horn L. et al. N Engl J Med. 2018;379(23):2220-2229.）、デュルバルマブ（Paz-Ares L, et al. Lancet. 2019; 394:1929-1939.）の上乗せにより、有意な生存期間の延長を認めたことが検証され、米国を含む数カ国で保険償還されている。本学会においては、KEYNOTE-604：進展型小細胞肺癌に対する一次治療としてのEP療法にペムブロリズマブの上乗せの有用性を検証するプラセボ比較第3相試験（NCT03066778）の最終解析結果が報告された。
対象と方法
本試験では、未治療のIV期（AJCC第7版）の小細胞肺癌患者のうち、病状不安定の脳転移を有さず、ECOG PS（performance status）0-1症例が対象とした。登録患者は、カルボプラチン（AUC 5, day1）もしくはシスプラチン（75 mg/m2, day1）にエトポシド（100 mg/m2, day1-3）併用療法（EP療法）に、ペムブロリズマブ（200mg/body, day1）もしくはPlaceboの併用投与（3週毎に点滴静注投与）を導入期4サイクル行った後に、維持療法として各々ペムブロリズマブ（200mg/body, day1）もしくはPlaceboを3週毎に最大31サイクルまで投与する群に1：1で無作為割付けされた。導入期4サイクルの後に、完全奏効または部分奏効が得られた患者には、研究者の裁量で予防的全脳照射（PCI）を受けることができた。層別化因子は、プラチナ製剤の種類、ECOG PS（0 or 1）、LDH （正常上限以下 or 超）だった（図 1）。
図１ 試験デザイン
本試験の主要評価項目は複合エンドポイントして、ITT集団の全生存期間(OS)と無増悪生存期間(PFS)（RECIST v1.1, 盲検化独立中央判定）だった。副次的評価項目は、奏効割合(ORR)、奏効期間(DOR)、および安全性だった。それぞれのエンドポイントの解析において、total α = 0.025で厳密にコントロールされ、プロトコル上、2度の中間解析（IA）と最終解析（FA）が規定されていた。2群間のOSとPFSの差は、層別化されたログランク検定によって評価された。IA2（事前に規定された最終PFS解析）は、試験開始から22ヶ月までで、387症例のPFSイベントが発生した時点と規定され（データカットオフ2019年3月29日）、PFSの優越性は片側検定でP値が 0.0048未満で統計学的に有意と規定された。一方、FAは、試験開始から31ヶ月もしくは、294症例の死亡イベントが発生した時点のどちらか遅い方と規定され（データカットオフ2019年12月2日）、OSの優越性は、片側検定でP値が 0.0128未満で統計学的に有意と規定された。FAの時点で、357症例で死亡イベントが発生していた。