ASCO-GI 2020 FLASH REPORT - Abstract 478 -

Nivolumab (NIVO) + ipilimumab (IPI) + cabozantinib (CABO) combination therapy in patients (pts) with advanced hepatocellular carcinoma (aHCC): Results from CheckMate 040.

Thomas Yau, et al.

背景

CheckMate 040試験の結果より、PD-1阻害薬であるニボルマブ(NIVO)は進行肝細胞癌に対して持続奏効(durable response)を示し、安全性も認容可能であるとして米国をはじめ各国でソラフェニブ(SOR)治療後に承認されている1)。CheckMate 040試験の別コホートでは、SORに不応/不耐の進行肝細胞癌に対してNIVO+イピリムマブ(IPI)併用療法でdurable responseが認められ、奏効割合(ORR)は30%以上であった2)。また、カボザンチニブ(CABO)もSORによる前治療に不応/不耐の進行肝細胞癌に対して行われた第3相試験にて全生存期間(OS)中央値が10.2ヶ月と有効性を示したことで米国では承認されている3)
今回、第1/2相CheckMate 040試験の一つのコホートとして、進行肝細胞癌に対するNIVO+CABO±IPIによる併用療法の有効性・安全性が初めて報告された。

対象と方法

SORの前治療の有無にかかわらず進行肝細胞癌患者を対象として、[1] NIVO(240mg、2週毎、静脈投与)+CABO(40mg連日、経口投与)群、または、[2] NIVO(3mg/kg、2週毎、静脈投与)+IPI(1mg/kg、6週毎、静脈投与)+CABO(40mg連日、経口投与)群の2群に1対1でランダムに割付され、増悪または許容できない有害事象が発現するまで治療を行った。主要評価項目は安全性/忍容性および主治医判定によるORR(RECIST v1.1)、副次的評価項目は、病勢制御割合(DCR)、奏効期間(DOR)、奏効までの期間(TTR)、無増悪生存期間(PFS)、OSと設定された。2019年1月にデータのカットオフが行われた(図1)。

図1. CheckMate 040試験デザイン(Cabozantinib Cohort)

Abstract 478
(発表者の許可を得て掲載)

結果

71例が登録され、NIVO+CABO群に36例、NIVO+IPI+CABO群に35例がランダム化割付された。患者背景は、NIVO+IPI+CABO群で肝外発育が65.7% (NIVO+CABO群 47.2%)、ソラフェニブ治療後が66% (NIVO+CABO群 53%)と多かった。ORRはそれぞれNIVO+CABO群で19%、NIVO+IPI+CABO群で29%、DCRはNIVO+CABO群で75%、NIVO+IPI+CABO群で83%であった(表1)。
PFSは、中央値で5.4ヶ月、6.8ヶ月であり、NIVO+IPI+CABO群でやや良好であった(図2)。
OS中央値は両群ともに未到達、打ち切り例も多く、両群に差を認めていない。

表1. 抗腫瘍効果、治療期間

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(発表者の許可を得て掲載)

図2. PFS(主治医判定)

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(発表者の許可を得て掲載)

安全性に関しては、Grade 3以上の治療関連の有害事象はNIVO+CABO群で17例(47%)、NIVO+IPI+CABO群で25例(71%)に認められ、Grade 4もそれぞれ1例(3%)、7例(30%)で認められた(表2)。

表2. 主な治療関連有害事象

Abstract 478
(発表者の許可を得て掲載)

結語

進行肝細胞癌患者に対するNIVO+CABO±IPIによる併用療法は、高い奏効割合、病勢制御割合、良好なPFSなど有用な抗腫瘍効果を示した。3剤併用療法群では2剤併用療法群に比べて有害事象は高い割合で認められたが、特別な事象は認められなかった。免疫療法の特性を考慮すると、3剤、2剤併用療法のリスク-ベネフィットの判断には、より長期のフォローアップが必要である。有害事象の大半はコントロール可能で可逆性のものであった。

コメント
 本試験は、進行肝細胞癌 CheckMate 040試験の1コホートである。近年、免疫チェックポイント阻害薬の開発は、単剤から、免疫サイクルを活性化させ、より有効な効果を期待する併用療法の開発に移行している。カボザンチニブは血管新生阻害薬として、制御性T細胞の抑制などが期待される。イピリムマブは、CTLA-4に対する抗体であり、活性化T細胞の抑制遮断により、腫瘍抗原特異的なT細胞の増殖などが期待される。本コホートでは、免疫チェックポイント阻害薬の併用療法の効果が探索され、3剤併用療法での無増悪生存期間、治療奏効期間の延長は注目すべき結果である。本試験の結果はまだ早期の解析であり、併用療法による免疫関連事象の増強などは注目していく必要がある。
監修:神奈川県立がんセンター 消化器内科 肝胆膵 医長 上野 誠
References
1) El-Khoueiry AB, et al. Lancet 2017. 389; 2492-2502.
2) Yau T, et al. J Clin Oncol 2019. 37(Suppl), Abstract 4012
3) Abou-Alfa GK, et al. N Engl J Med 2018. 379; 54-63.
執筆:国立がん研究センター中央病院 肝胆膵内科 佐竹 智行 先生

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