ASCO-GI 2020 FLASH REPORT - Abstract 7 -

A randomized phase III trial comparing primary tumor resection plus chemotherapy with chemotherapy alone in incurable stage IV colorectal cancer: JCOG1007 study (iPACS).

Yukihide Kanemitsu et al.

背景

大腸癌の約20%は診断時にはstageⅣであり、そのうち約80%は切除不能である1)。切除不能stageⅣ大腸癌のうち原発巣による症状が原因で入院を必要とする症例は4%以下とされ多くは無症候性である2)。原発巣による症状がない、もしくはわずかである同時性切除不能進行大腸癌に対して原発巣切除(primary tumor resection:PTR)を全身化学療法に先行して行うべきかコンセンサスは得られておらず、ランダム化比較試験による検証もされていない。
無症候性切除不能stageⅣ大腸癌に対するUpfrontのPTRの予後延長効果および安全性を検証する目的で本試験が行われた。

対象と方法

切除不能stageⅣ大腸癌のうち1)イレウスや出血、穿孔といった原発巣に伴う症状がない、2)切除不能と判断される同時性遠隔転移臓器(肺、肝臓、リンパ節、腹膜)を1-3臓器有する、3)ECOG PS=0-1、4)年齢20-74歳、5)全身化学療法および放射線の治療歴がない症例が適格となった。登録された症例はUpfrontのPTRを行わず全身化学療法を行うChemo群とPTRを先行してから全身化学療法を行うPTR+Chemo群とに1:1にランダム化割付された。割付因子には施設、原発部位、ECOG PS、性別が用いられた(図1)。

図1. 試験デザイン

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(発表者の許可を得て掲載)

全身化学療法はmFOLFOX6+BevacizumabもしくはCapeOX+Bevacizumabが選択された。PTRについてはD1-3郭清を伴う開腹もしくは腹腔鏡下による結腸切除もしくは高位前方切除が選択された。腫瘍浸潤臓器の合併切除は腸間膜、小腸、大網膜、卵巣のみが許容された。

主要評価項目は全生存期間と設定され、副次評価項目は無増悪生存期間、有害事象の頻度、R0切除割合、姑息的手術が行われた患者割合と設定された。

試験開始時の計画では全生存期間の20ヶ月から24ヶ月への4ヶ月延長が期待され(Hazard ratio[HR]=0.83)片側α=0.05、検出力0.75として770例の症例登録を予定していたが、2017年12月に症例集積不良によりプロトコール改定となった。
改定後のプロトコールでは全生存期間の24ヶ月から32ヶ月への8ヶ月延長が期待され(HR=0.75)片側α=0.05、検出力0.70として必要症例数は280例と設定された。

結果

160例集積された時点で中間解析が行われた。160例の登録期間は2012年6月12日~2019年4月4日、Data cut-offは2019年6月5日であった。効果安全性評価委員会が2019年9月14日に行われ、試験アームの優越性が示される可能性はないと判断され、試験の早期中止が勧告された。160例中82例がChemo群、78例がPTR+Chemo群に割り付けられた(図2)。

図2. CONSORT diagram

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(発表者の許可を得て掲載)

両群間での患者背景の偏りは認められなかった(表1)。

表1. 患者背景

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(発表者の許可を得て掲載)
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(発表者の許可を得て掲載)

全生生存期間はChemo群で中央値26.7ヶ月、PTR+Chemo群で中央値25.9ヶ月(HR=1.10 [95% CI 0.76-1.59])、p=0.69であった。PTR+Chemo群はChemo群に対して全生存期間を延長することはできなかった(図3)。

図3.全生存期間(主要評価項目)

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(発表者の許可を得て掲載)

無増悪生存期間はChemo群で中央値12.1ヶ月、PTR+Chemo群で10.4ヶ月(HR=1.08 [95% CI 0.77-1.50])であった(図4)。

図4.無増悪生存期間

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(発表者の許可を得て掲載)

PTR+Chemo群に割り付けられた78例中74例(95%)がPTRを施行され、そのうち手術関連死は3例(4%)に認められた(表2)。

表2.手術合併症

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(発表者の許可を得て掲載)

化学療法のGrade 3-4の血液毒性は両群間で差を認めなかったが、Grade 3-4の非血液毒性はChemo群(28例[36%])と比べてPTR+Chemo群(31例[49%])で増加しており、特に錯感覚、高血圧、下痢、末梢神経障害が増加していた(表3)。

表3.化学療法関連有害事象

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(発表者の許可を得て掲載)

全身化学療法著効例のうちR0切除が実施可能であった症例はChemo群4例(5%)、PTR+Chemo群2例(3%)と差を認めなかった。また姑息的手術が行われた症例はChemo群で11例(13%)であった。サブグループ解析が行われたがPTR+Chemo群の有効性が期待されるサブグループはなかった。

結語

無症候性StageⅣ切除不能大腸癌に対しては全身化学療法が標準治療であり、PTRは推奨されない。

コメント
 無症候性の原発を有するStage IV大腸癌では、原発巣を切除するべきであるかどうか長年の議論であった。過去の多くの観察研究では原発切除のメリットを示唆する結果が多かった。本発表のディスカッションでも過去の大規模観察研究のことが挙げられた。しかしそれらは、マッチングを行ったとしてもバイアスを完全に排除することは難しく、前向きのランダム化試験の結果を凌駕し得るものではない。本ランダム化試験は過去の観察研究の結果に反して、無症候の原発切除の有効性を否定した。当初770例の登録予定がslow accrual で280例になり、しかも160例の中間解析で終了となっている。当初の予定の約5分の1であることは批判され得るポイントである。しかし、効果安全性評価委員会が原発切除の優越性を示すことは困難と結論づけ中間解析での終了を勧告した。つまり280症例での証明が行われたことと同じであり、きわめて意義の高い試験結果と考えられる。
監修:九州大学大学院 消化器・総合外科 第二外科 診療准教授 沖 英次
References
1) Cook AD, et al. Ann Surg Oncol. 2005; 12: 637-45.
2) Rosen SA, et al. Arch Surg. 2000; 135: 530-45.
執筆:静岡県立静岡がんセンター 消化器内科 レジデント 古田 光寛 先生

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