悪心・嘔吐 オランザピン

A double-blind randomized phase II dose-finding study of olanzapine 10 mg or 5 mg for the prophylaxis of emesis induced by highly emetogenic cisplatinbased chemotherapy.

シスプラチン併用高度催吐性化学療法に対する、制吐予防オランザピン5mgと10mgの用量設定試験(二重盲検無作為第2相試験)

International Journal of Clinical Oncology
Takako Y, Satoru I, Hironobu H,et al.
このエントリーをはてなブックマークに追加
対象副作用 年, 月; 号: p-p. 研究方法 (相) 対象患者 対象薬剤
悪心・嘔吐 2018; 23: 382-388. 第2相試験 シスプラチン(≧50mg/m2)を含むHEC施行患者 オランザピン

背景

催吐性の高い化学療法(highly emetogenic chemotherapy:以下、HEC)に対する3剤併用療法は、5-HT3受容体拮抗薬、NK1受容体拮抗薬(以下、NK1RA)、デキサメタゾン(Dexamethasone:以下、DEX)の3剤併用療法である。パロノセトロン(Palonosetron:以下、PAL)、NK1RAおよびDEXによる標準的制吐療法では、遅発期(24~120時間)の嘔吐完全抑制割合は67.2%であり(TRIPLE試験1))、遅発期の悪心・嘔吐のコントロールは依然として不十分である。抗精神病薬として使用されてきたオランザピン(Olanzapine:以下、OLZ)はCINVに関連するD2、5-HT2c、5-HT3などの受容体に対して拮抗作用を示し、制吐作用を発揮することが期待される。OLZの制吐効果に関して調査したほとんどの先行研究において、OLZは10mgの用量で投与されたが、この用量で投与した患者の73%で傾眠が発現したという報告もある。一方、5mgの用量でOLZの制吐効果を評価した研究はいくつかあるものの、この用量での有害事象に関する詳細な報告はほとんど見当たらない。よって今回、HECに対する標準的制吐療法にOLZ(10mgまたは5 mg)を追加することの有効性と安全性を評価するため、二重盲検ランダム化第2相用量設定試験を実施した。

シェーマ

統計学的事項

主要評価項目:

遅発期(シスプラチン投与開始から24~120時間)のCR割合:complete response 嘔吐完全抑制割合(嘔吐なし、追加の制吐薬服用なしの割合)閉手順を適用してヒストリカルコントロール(TRIPLE試験のPAL群における遅発期のCR割合)に対する優越性の確認を実施。

副次評価項目:

  • 急性期(シスプラチン投与開始0~24時間)、全期間(シスプラチン投与開始0~120時間)のCR割合:
  • CC割合:complete control(嘔吐なし、追加の制吐薬なし、悪心軽度または無しの割合)
  • TC割合 : total control(嘔吐なし、追加制吐薬なし、悪心なしの割合)
  • TTF:time to first emetic episode or use of rescue medication(最初の催吐エピソードまたは追加の制吐薬使用までの時間)

試験結果

主要評価項目である遅発期のCR割合はOLZ 10mg群 77.6 %(80%CI:70.3-83.8、p =0.01)、OLZ 5mg群 85.7%(80%CI:79.2-90.7、p <0.001)であり、両群ともに遅発期の嘔吐予防にOLZの上乗せ効果が認められた。副次評価項目の急性期CR割合はOLZ 10mg群 100%、OLZ 5mg群 98.7%、全期間CR割合はOLZ 10mg群 77.6%、OLZ 5mg群 85.7 %、全期間CC割合はOLZ 10mg群 76.3%、OLZ 5mg群 83.1%、全期間TC割合はOLZ 10mg群 59.2%、OLZ 5mg群 62.3%だった。
主な有害事象は傾眠であり、OLZ 10mg群で 53.3%、OLZ 5mg群で 45.5%に認められ、5mgの方が傾眠の発現割合が低い傾向だった。その他便秘(10mg群:16%、5mg群:19.5%)、ALT増加(10mg群:12.2%、5mg群:10.4%)、吃逆(10mg群:8.0%、5mg群:3.9%)や高血糖(10mg群:4.1%、5mg群:5.2%)などが認められた。

結語

OLZ10mg群、5mg群ともにヒストリカルコントロールと比較し遅発期のCR割合が有意に改善した。眠気等の有害事象の発現割合は5mg群の方が少ない傾向であったため、第3相試験におけるOLZの推奨用量は5mgとすべきである。

催吐性の高い化学療法(highly emetogenic chemotherapy:HEC)

分類薬剤、レジメン
高度(催吐性)リスク
high emetic risk
(催吐頻度 >90%)
AC 療法: ドキソルビシン+シクロホスファミド、EC 療法: エピルビシン+シクロホスファミド、イホスファミド(≧ 2 g/m2/回)、エピルビシン(≧ 90 mg/m2)、シクロホスファミド(≧1,500 mg/m2)、シスプラチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、ドキソルビシン(≧ 60 mg/m2)、carmustine(>250 mg/m2)、mechlorethamine
中等度(催吐性)リスク
moderate emetic risk
(催吐頻度 30~90%)
カルボプラチン(HEC に準じた扱い)、アクチノマイシンD、アザシチジン、アムルビシン※2)、イダルビシン、イノツズマブ オゾガマイシン、イホスファミド(<2 g/m2/回)、イリノテカン、インターフェロン-α(≧10 million IU/m2)、インターロイキン-2(>12~15 million IU/m2エノシタビン2)、エピルビシン(<90 mg/m2)、オキサリプラチン、クロファラビン、三酸化ヒ素、シクロホスファミド(<1,500 mg/m3)、シタラビン(>200 mg/m2)、ダウノルビシン、テモゾロミド、ドキソルビシン(<60 mg/m2)、トラベクテジン、ネダプラチン※4)ピラルビシン5)、ブスルファン、ベンダムスチン、ミリプラチン6)、メトトレキサート(≧250 mg/m2)、メルファラン、aldesleukin(> 12-15 million IU/m2)、amifostine(>300 mg/m2)、carmustine(≦250 mg/m2)、dinutuximab
軽度(催吐性)リスク
low emetic risk
(催吐頻度 10~30%)
アテゾリズマブ、インターフェロン-α(5~10 million IU/m2)、インターロイキン-2(≦12 million IU/m2)、エトポシド、エリブリン、エロツズマブ、カバジタキセル、カルフィルゾミブ、ゲムシタビン、シタラビン(100~200 mg/m2)、ダラツムマブ、トラスツズマブ エムタンシン、ドキソルビシン リポソーム、ドセタキセル、ニムスチン7)、ノギテカン、パクリタキセル、パクリタキセル アルブミン懸濁型、フルオロウラシル、ブレンツキシマブ、ペメトレキセド、ペントスタチン、マイトマイシンC、ミトキサントロン、メトトレキサート(50~250 mg/m2未満)、ラニムスチン8)ロミデプシン、aldesleukin(≦ 12 million IU/m2)、amifostine(≦300 mg/m2)、belinostat、blinatumomab、floxuridine、irinotecan (lipospomal)、ixabepilone、necitumumab、omacetaxine、talimogene laherparepvec
最小度(催吐性)リスク
minimal emetic risk
(催吐頻度 <10%)
L-アスパラギナーゼ、アベルマブ、アフリベルセプト ベータ、アレムツズマブ、イピリムマブ、インターフェロン-α(≦5 million IU/m2)、オファツムマブ、クラドリビン、ゲムツズマブオゾガマイシン*、シタラビン(<100 mg/m2)、セツキシマブ、テムシロリムス、トラスツズマブ、ニボルマブ、ネララビン、パニツムマブ、ビノレルビン、ビンクリスチン、ビンデシン9)、ビンブラスチン、プララトレキサート、フルダラビン、ブレオマイシン、ベバシズマブ、ペグインターフェロン、ペプロマイシン10)、ペルツズマブ、ペンブロリズマブ、ボルテゾミブ、メトトレキサート(≦50 mg/m2)、ラムシルマブ、リツキシマブ、decitabine、denileukin diftitox、obinutuzumab、pegaspargase、pixantrone、siltuximab、valrubicin、vincristine(liposomal)

参考:日本癌治療学会ホームページ

注1: 英語表記は本邦未承認
注2: 「 ※」は海外のガイドラインには記載がないが,本邦では使用可能な薬剤
注3: 下線付きの薬剤は30 年以上前に開発された薬剤(アムルビシン,ネダプラチン,ピラルビシンを除く)。
参考文献
1) K Suzuki, T Yamanaka, H Hashimoto, et al. Randomized, double-blind, phase III trial of palonosetron versus granisetron in the triplet regimen for preventing chemotherapy-induced nausea and vomiting after highly emetogenic chemotherapy: TRIPLE study. Ann Oncol 2016 Aug;27(8):1601-6.
2) Yana T, Negoro S, Takada M, et al. PhaseⅡ study of amrubicin in previously untreated patients with extensive-disease small cell lung cancer: West Japan Thoracic Oncology Group(WJTOG)study. Invest New Drugs. 2007; 25: 253-8.
3) Kimura K, Yamada K, Uzuka Y, et al. PhaseⅠ study of N4-behenoyl-1-1-beta-d-arabinofuranosylcytosine and its phaseⅡ study in adult acute leukemia. Current chemotherapy and immunotherapy. Proceedings. 12th International Congress of Chemotherapy, pp 1306-8, 1982.
4) 太田和夫.ネダプラチン(Nedaplatin)について.癌と化療.1996; 23: 79-87.
5) 塚越茂.Pirarubicin(THP-Adriamycin)について.癌と化療.1998; 15: 2819-27.
6) Fujiyama S, Shibata J, Maeda S, et al. Phase I clinical study of a novel lipophilic platinum complex(SM-11355)in patients with hepatocellular carcinoma refractory to cisplatin/lipiodol. Br J Cancer. 2003; 89: 1614-9.
7) 斉藤達雄.Nitrosourea 系新規抗癌剤ACNU{1-(4-Amino-2-methyl-5-pyrimidanyl)methyl-2-(2-chloroethyl)-3-nitrosourea hydrochloride}のPhaseⅠおよびPhaseⅡStudy.癌と化療.1977; 4: 105-18.
8) 正岡徹,他.造血器腫瘍性疾患におけるMCNU の臨床第Ⅱ 相試験.Chemotherapy.1985; 33: 271-8.
9) 木村禧代二.共同研究によるVidesine sulfate の固形腫瘍に対するPhaseⅡStudy.癌と化療.1983; 10: 2036-42.
10) 犬山征夫.ペプレオマイシン.癌と化療.1980; 7: 1498-504.

3剤併用療法

3剤併用療法

悪心・嘔吐の対するオランザピンについて

Olanzapine (ジプレキサ®)

【公知とされた効能・効果等の概要】
抗悪性腫瘍剤(シスプラチン等)投与に伴う消化器症状(悪心、嘔吐)他の制吐剤との併用において、通常、成人にはオランザピンとして5mgを1日1回経口投与する。なお、患者の状態により適宜増量するが、1日量は10mgを超えないこと。

公知とされた効能・効果等の概要:
抗悪性腫瘍剤(シスプラチン等)投与に伴う消化器症状(悪心、嘔吐)

先行研究

Navari RM, Einhorn LH, Passik SD et al (2005) A phase II trial of olanzapine for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting: a Hoosier Oncology Group study. Support Care Cancer 13:529–534. doi:10.1007/s00520-004-0755-6

Navari RM, Einhorn LH, Loehrer PJ Sr et al (2007) A phase II trial of olanzapine, dexamethasone, and palonosetron for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting: a Hoosier oncology group study. Support Care Cancer 15:1285–1291. doi:10.1007/s00520-007-0248-5

Tan L, Liu J, Liu X et al (2009) Clinical research of Olanzapine for prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting. J Exp Clin Cancer Res 28:131. doi:10.1186/1756-9966-28-131

Navari RM, Gray SE, Kerr AC (2011) Olanzapine versus aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting: a randomized phase III trial. J Support Oncol 9:188–195. doi:10.1016/j.suponc.2011.05.002

Navari RM, Nagy CK, Gray SE (2013) The use of olanzapine versus metoclopramide for the treatment of breakthrough chemotherapy-induced nausea and vomiting in patients receiving highly emetogenic chemotherapy. Support Care Cancer 21:1655–1663. doi:10.1007/s00520-012-1710-6

副作用対策講座一覧へ