副作用対策講座

免疫チェックポイント阻害薬の投与により免疫学的機序に基づいた特有の副作用（免疫関連有害事象：irAE）を発症することがある。irAEの中でも１型糖尿病は劇症１型糖尿病の基準を満たすほど急速に進行する例が多く、治療開始の遅れや適切な治療が行われない場合は致命的となり得るため、迅速な診断と治療が必要不可欠である。抗PD-1 抗体薬投与後に発症する１型糖尿病の報告数はいまだ少なく、さらにその発症頻度や特徴には人種差があることからも、本邦における抗PD-1 抗体薬投与後に発症する１型糖尿病症例を集積し、その特徴および臨床病型を明らかにすることが求められている。そこで、文献検索および日本糖尿病学会会員に対する全国調査を行い、抗PD-1 抗体薬の投与後に発症した１型糖尿病症例の情報を収集・解析し、特徴および臨床病型の詳細を明らかにした。

調査票による調査を行い、年齢、性別、癌の種類、転移の有無、既往歴、家族歴、1 型糖尿病発症日、感冒症状、消化器症状、高血糖症状、意識障害、体重減少、その他の合併症、抗PD-1 抗体中止の有無、膵画像所見等、1型糖尿病発症約1 ヶ月前、発症時、約1 ヶ月後の体重、血液検査、尿検査、膵島関連自己抗体について調査を実施した。

抗PD-1抗体投与後に1型糖尿病を発症した日本人患者22症例について解析を行った結果、11例（50.0%）は劇症1型糖尿病の診断基準を満たし、その他11例（50.0%）は急性発症1型糖尿病の診断基準を満たした。本研究の22症例は全例がニボルマブ投与後に発症した症例であった。22例のうち8例（36.4%）が悪性黒色腫、10例（45.5%）が非小細胞肺癌、2例（9.1%）が腎細胞癌、1例（4.5%）がホジキンリンパ腫、1例（4.5%）が乳癌（適応外使用）であった。今回の調査結果では、先行調査の劇症１型糖尿病高齢発症群63症例と比較すると、抗PD-1抗体投与後に発症した１型糖尿病症例における自覚症状（感冒様症状、消化器症状、意識障害）の発症頻度はより低値であった。同様に、抗PD-1抗体投与後に発症した１型糖尿病では、劇症１型糖尿病高齢発症群と比較して血糖値が低く（617±248 vs. 853±362mg/dL）、HbA1cが高値を示し（8.1±1.3 vs. 7.0±0.7%）、動脈血pHも高値（7.26±0.15 vs. 7.12±0.20）であった。20例のうち17例（85.0%）がケトーシスを発症し、18例のうち7例（38.9%）が糖尿病性ケトアシドーシスを発症した。肝酵素の上昇を認めた症例はなかったが、19例のうち10例（52.6%）において発症時に1種類以上の膵外分泌酵素の上昇を認めた。初回の抗PD-1抗体投与から1型糖尿病を発症するまでの平均期間は155±123日（範囲：13日-504日）であり、多くの患者が抗PD-1抗体投与開始後7か月以内に１型糖尿病を発症していた（18/21例）。また、１型糖尿病の診断後、3例では血中C―ペプチド値はある程度維持されており、このうち1例の血中C―ペプチド値はニボルマブ中止1 週後に上昇傾向を示し、2例の血中C―ペプチド値はニボルマブ中止2-3週間後に上昇傾向を示した。しかし、その他多数の症例では、血中C―ペプチド値は１型糖尿病発症時すでに検出不可能、あるいは発症後2-3 週間で血中C―ペプチド値の減少を認め、その後に枯渇していた。