胆道癌（Bintrafusp alpha）

対象疾患	治療ライン	研究の相	主要評価項目	実施地域	日本の参加
胆道癌	二次治療以降	第1相	安全性（有害事象の発現率等）	国際共同	あり

試験名　：なし

レジメン：Bintrafusp alpha

登録期間：2017年2月1日〜2017年5月30日

背景

胆道癌に対する標準的な二次治療は確立していない。bintrafusp alfa（M7824）は、TGF-β及びPD-L1を標的とする融合タンパクである。M7824は、進行固形癌患者を対象とする先行する第1相試験¹⁾等において、臨床効果及び管理可能な安全性が認められており、化学療法歴のある切除不能な胆道癌におけるM7824の安全性及び有効性を検討する目的で、本試験の用量拡大コホートが実施された。

シェーマ

統計学的事項

主要評価項目：有害事象の発現率等の安全性の評価項目が設定され、統計学的な仮説検定は設定されなかった。

試験結果：

登録期間において30例が登録され、観察期間の中央値は15,3ヶ月だった。
腫瘍の局在は、胆嚢12例（40%）、肝内胆管10例（33%）、肝外胆管7例（23%）、乳頭部1例（3%）だった。
PD-L1の発現は、陽性（PD-L1発現の腫瘍細胞の割合が1%以上）16例（53%）、陰性（PD-L1発現の腫瘍細胞の割合が1%未満）13例（43%）、不明1例（3%）だった。

1. 奏効割合（RECIST ver.1.1）

	例数(%)	95%信頼区間
中央判定(n=30)	6例(20%)	8-39%
治験責任医師判定(n=30)	7例(23%)	10-42%

完全奏効は中央判定及び治験責任医師判定で、それぞれ1例（3%）及び2例（7%）に認められた。
PD-L1陽性及び陰性集団における中央判定による奏効割合は、それぞれ19%及び23%だった。

2. 全生存期間

	中央値	95％信頼区間
M7824	12.7ヶ月	6.7-15.7ヶ月

3. 無増悪生存期間（RECIST ver.1.1）

	中央値	95％信頼区間
中央判定(n=30)	2.5ヶ月	1.3-5.6ヶ月
治験責任医師判定(n=30)	2.5ヶ月	1.3-4.0ヶ月

4. 奏効持続期間（RECIST ver.1.1）

	中央値	95％信頼区間
中央判定(n=30)	推定不能	8.3-14.5ヶ月
治験責任医師判定(n=30)	9.7ヶ月	2.8-12.5ヶ月

5. 有害事象（主要評価項目, NCI CTCAE ver. 4.03, M7824との因果関係が否定されなかった事象）

	M7824 (N=30)
	全Grade	Grade 3/4
全有害事象	19 (63%)	11 (37%)
発疹	5 (17%)	4 (13%)
発熱	4 (13%)	0
斑状丘疹状皮疹	4 (13%)	0
リパーゼ上昇	3 (10%)	3 (10%)
貧血	2 (7%)	1 (3%)
疲労	2 (7%)	0
甲状腺機能低下症	2 (7%)	0
ALT上昇	2 (7%)	1 (3%)
アミラーゼ上昇	2 (7%)	2 (7%)
AST上昇	2 (7%)	1 (3%)
ALP上昇	2 (7%)	0
Γ-GTP上昇	2 (7%)	2 (7%)
注入に伴う反応	2 (7%)	0
ケラントアカントーマ	2 (7%)	0
湿疹	1 (3%)	1 (3%)
苔癬様皮膚炎	1 (3%)	1 (3%)
口唇扁平上皮癌	1 (3%)	1 (3%)
脂漏性角化症	1 (3%)	1 (3%)

M7824との因果関係が否定されない死亡は3例に認められ、死因は間質性肺疾患2例、敗血症性ショック1例だった。

結語

化学療法歴のある切除不能な胆道癌に対して、M7824はPD-L1等の発現の有無にかかわらず、有望な治療効果が認められた。

関連論文

1) Strauss J, et al. Phase I Trial of M7824 (MSB0011359C), a Bifunctional Fusion Protein Targeting PD-L1 and TGFβ, in Advanced Solid Tumors, Clin Cancer Res. 24: 1287-95, 2018.　[Pubmed]

執筆：神奈川県立がんセンター消化器内科肝胆膵医長　手塚瞬先生
監修：神奈川県立がんセンター消化器内科肝胆膵部長　上野誠先生

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