臨床試験サマリ

2013年10月から2014年8月にかけて、17ヶ国の144施設から521例が2:1でランダム化され、347人がパルボシクリブ群、174人がプラセボ群に割り付けられた。パルボシクリブ群の治療開始時の年齢 (57歳)、人種 (白人 72.6%、アジア人 21.3%)、ER/PRの陽性割合 (ER+/PgR+ 68.6%、ER+/PgR- 26.2%)、PS (0: 59.7%、1: 40.3%)、閉経後患者の割合 (79.3%)、転移性乳癌の割合 (85.3%)、内分泌治療歴 (アロマターゼ阻害剤 85.3%、タモキシフェン 60.8%)はコントロール群と比較して大きな差はみられなかった。2014年12月の中間解析時（観察期間中央値XXヶ月）でパルボシクリブ群で102例、プラセボ群で92例のイベントが確認されており、それぞれ68.6%、43.1%で治療が継続されていた。

主要評価項目：

無増悪生存期間は中間解析の時点で 9.2ヶ月 vs 3.8ヶ月 (HR 0.42、p<0.001)であり、主要エンドポイントを達成した。年齢や人種、閉経前後など複数のサブグループ解析でもパルボシクリブ群で有利な結果であった。
2015年3月の最終解析においても、無増悪生存期間は 9.5ヶ月 vs 4.6.ヶ月 (HR 0.46, p<0.0001)と統計学的有意な延長を認めた。

副次評価項目：

全生存期間：フォローアップ期間中央値は44.8ヶ月において全生存期間は34.9 ヶ月 vs 28.0 ヶ月 (HR 0.81, p=0.09)であった。サブグループ解析において、前治療の内分泌療法が奏効した患者に限定した解析では 39.7 ヶ月 vs 29.7 ヶ月 (HR 0.72)とパルボシクリブ群により有利な結果であった。なお、前治療の内分泌療法が奏効しなかったコホートでの全生存期間は20.2 ヶ月 vs 26.2 ヶ月 (HR 1.14)であった。
血漿ctDNAを用いたESR1遺伝子、PIK３CA遺伝子の変異の有無と生存期間の関係についても探索的に解析された。ESR1遺伝子変異を有するコホートではパルボシクリブ群で11.0 ヶ月の生存差がみられた一方、ESR1遺伝子変異のないコホートでは4.7ヶ月のみであった。PIK3CA1遺伝子変異の有無ではそれぞれのコホートで生存差は類似していた (それぞれ6.4 ヶ月, 5.8ヶ月)。

奏効割合：パルボシクリブ群で19 % (CR 0%, PR 19%)、プラセボ群で9% (CR 2%, PR 6%)とパルボシクリブ群で統計学的に有意に高かった。 (p=0.0019)。臨床的利益率もパルボシクリブ群で有意に良好であった (67% vs 40%, p<0.0001)。

奏効期間：治療サイクルの中央値はパルボシクリブ群で12サイクル、プラセボ群で5サイクルであった。パルボシクリブ群において24ヶ月後、36ヶ月後に治療を継続している割合は、それぞれ23%、14%であった（プラセボ群は10%、5%）。

患者報告アウトカム：EORTC QLQ-C30を用いたQOLの評価では、パルボシクリブ群で有意に良好であった（66.1点 vs 63.0点, p=0.0313）。また、治療開始からQOL悪化までの期間については、パルボシクリブ群で統計学的に有意な延長を示した。

安全性：パルボシクリブ群でグレード3以上の白血球数減少及び好中球数減少はプラセボ群より多い結果であった(白血球数減少28% vs 2%, 好中球数減少 65% vs 1%)が、発熱性好中球減少症は1%のみであった。他、パルボシクリブ群で頻度の多かった有害事象としては、感染症、倦怠感、悪心、貧血、血小板数減少、脱毛、皮疹などが挙げられる。重篤な有害事象はパルボシクリブ群とプラセボ群のそれぞれ13%、17%でみられた。パルボシクリブ群では有害事象のため34%が減量を要し、また有害事象により4%が治療中止となったが、治療関連死はみられなかった。

後治療：75%の患者が後治療を受けており、中央値にしてパルボシクリブ群で2ライン、プラセボ群で3ラインであった。プロトコル上はプラセボ群におけるパルボシクリブのクロスオーバーは認められていなかったが、試験終了後にプラセボ群の約16%がパルボシクリブによる治療を受けた。その他の殺細胞性抗癌剤、ホルモン療法、mTOR阻害薬による後治療を受けた割合は概ね同様であった。