| 対象疾患 | 治療ライン | 研究の相 | 主要評価項目 | 実施地域 | 日本の参加 |
|---|---|---|---|---|---|
| 大腸癌 | 一次治療 | 第2相 | 無増悪生存期間 | 国際 | なし |
試験名 ：PEAK
レジメン：mFOLFOX6+パニツムマブ vs mFOLFOX6+ベバシズマブ
登録期間：2009年4月〜2011年12月
背景
RAS変異を有する切除不能大腸癌に対しては、抗EGFR抗体薬が無効であることが知られている。未治療の切除不能大腸癌を対象としてFOLFOX4療法にパニツムマブ（PANI）の上乗せ効果を検証する第3相試験（PRIME試験）が行われ、KRASエクソン2野生型で無増悪生存期間の有意な延長が示された。その後、拡大RAS解析が行われ、All RAS野生型でPANI併用によるOSの延長が認められた。PEAK試験はKRASエクソン2野生型の切除不能大腸癌初回治療例を対象としてmFOLFOX6療法にPANIもしくはベバシズマブ（BEV）を併用した場合の有効性と安全性を検討するためのランダム化第2相試験であり、拡大RAS解析による評価も行われた。
シェーマ
統計学的事項
主要評価項目：無増悪生存期間
本試験では事前の仮説検定は設定されておらず、mFOLFOX6に対するPANIもしくはBEV併用の効果をPFSで比較することとされた。ただし、168例のPFSイベントが起こった段階で主たる解析を行うこととして、280例の登録が目標とされた。試験登録後に拡大RAS解析を行い、有効性を検討することが計画された。
試験結果：
- 2009年4月から2011年5月の間に285例が登録された（142例mFOLFOX6+PANI群、143例mFOLFOX6+BEV群）。
- 患者背景に明らかな隔たりは認めなかった。
- 221例で拡大RAS解析が行われ、170例でAll RAS野生型、51例でKRASエクソン2以外の変異（KRASエクソン3, 4またはNRASエクソン2, 3, 4）が認められた。All RAS野生型はmFOLFOX6+PANI群88例、mFOLFOX6+BEV群82例であった。
- データカットオフは主要評価項目の2012年5月30日であった。さらに、OSを評価するために追加解析が最終症例の登録から1年後（2013年1月3日）に行われた。
1. 無増悪生存期間（ITT）（主要評価項目）
| 中央値 | 95%信頼区間 | HR 0.87 （0.65－1.17） p=0.353 |
|
| mFOLFOX6+PANI群 (n=142) | 10.9ヶ月 | 9.4－13.0 | |
| mFOLFOX6+BEV群 (n=143) | 10.1ヶ月 | 9.0－12.6 |
2. 無増悪生存期間（ITT）（データカットオフ2013年1月3日）
| 中央値 | 95%信頼区間 | HR 0.66 （0.46－0.95） p=0.025 |
|
| mFOLFOX6+PANI群 (n=142) | 13.0ヶ月 | 10.9－15.1 | |
| mFOLFOX6+BEV群 (n=143) | 10.1ヶ月 | 9.0－12.7 |
3. 全生存期間（ITT）（データカットオフ2013年1月3日）
| 奏効割合 | 95%信頼区間 | HR 0.62 （0.44－0.89） p=0.009 |
|
| mFOLFOX6+PANI群 (n=142) | 34.2ヶ月 | 26.6－ | |
| mFOLFOX6+BEV群 (n=143) | 24.3ヶ月 | 21.0－29.2 |
4. 奏効割合（ITT）
| 中央値 | 95%信頼区間 | |
|---|---|---|
| mFOLFOX6+PANI群 (n=142) | 57.8% | 49.2－66.0 |
| mFOLFOX6+BEV群 (n=143) | 53.5% | 45.0－61.9 |
5. 無増悪生存期間（All RAS野生型）
| 奏効割合 | 95%信頼区間 | HR 0.65 （0.44－0.96） p=0.029 |
|
| mFOLFOX6+PANI群 (n=88) | 13.0ヶ月 | 10.9－15.1 | |
| mFOLFOX6+BEV群 (n=82) | 9.5ヶ月 | 9.0－12.7 |
6. 全生存期間（All RAS野生型）（データカットオフ2013年1月3日）
| 奏効割合 | 95%信頼区間 | HR 0.63 （0.39－1.02） p=0.058 |
|
| mFOLFOX6+PANI群 (n=88) | 41.3ヶ月 | 28.8－41.3 | |
| mFOLFOX6+BEV群 (n=82) | 28.9ヶ月 | 23.9－31.3 |
7. 奏効割合（All RAS野生型）
| 中央値 | 95%信頼区間 | |
|---|---|---|
| mFOLFOX6+PANI群 (n=88) | 63.6% | 52.7－73.6 |
| mFOLFOX6+BEV群 (n=82) | 60.5% | 49.0－71.2 |
8. 有害事象（ITT）
- Grade3-4の有害事象をmFOLFOX6+PANI群で119例（86%）、mFOLFOX6+BEV群で106例（76%）に認めた。
- Grade5の有害事象はmFOLFOX6+PANI群で7例（5%）、mFOLFOX6+BEV群で9例（6%）に認めた。
| mFOLFOX6+PANI群 (N=139) | mFOLFOX6+BEV群 (N=139) | |||
|---|---|---|---|---|
| Any Grade | Grade 3－4 | Any Grade | Grade 3－4 | |
| 皮膚障害 | 97% | 32％ | 45% | 1% |
| 嘔気 | 54% | 1% | 60% | <1% |
| 低Mg血症 | 41% | 7% | 6% | 0% |
| 食思不振 | 40% | 5% | 32% | 1% |
| 疲労 | 36% | 11% | 47% | 9% |
| 口内炎 | 34% | 5% | 22% | <1% |
| 低K血症 | 27% | 11% | 47% | 9% |
| 血小板減少 | 24% | 1% | 12% | 0% |
| 体重減少 | 22% | 1% | 12% | <1% |
| 爪囲炎 | 18% | 1% | 1% | 0% |
| 発熱 | 16% | <1% | 22% | <1% |
| 脱水 | 14% | 4% | 7% | <1% |
| 結膜炎 | 12% | 0% | 3% | 0% |
| 感覚異常 | 9% | 0% | 17% | 1% |
| 高血圧 | 4% | 0% | 25% | 7% |
| 咽頭痛 | 3% | 0% | 9% | 0% |
9. 有害事象（All RAS野生型）
- Grade3-4の有害事象をmFOLFOX6+PANI群で77例（90%）、mFOLFOX6+BEV群で58例（73%）に認めた。
- Grade5の有害事象をmFOLFOX6+PANI群4例（5%）、mFOLFOX6+BEV群で7例（9%）に認めた。
| mFOLFOX6+PANI群 (N=86) | mFOLFOX6+BEV群 (N=80) | |||
|---|---|---|---|---|
| Any Grade | Grade 3－4 | Any Grade | Grade 3－4 | |
| 皮膚障害 | 99% | 34％ | 45% | 1% |
| 嘔気 | 58% | 1% | 63% | 0% |
| 低Mg血症 | 45% | 8% | 6% | 0% |
| 食思不振 | 47% | 6% | 33% | 0% |
| 疲労 | 41% | 12% | 51% | 10% |
| 口内炎 | 43% | 7% | 24% | 0% |
| 低K血症 | 26% | 8% | 13% | 8% |
| 血小板減少 | 26% | 1% | 8% | 0% |
| 体重減少 | 24% | 2% | 10% | 1% |
| 爪囲炎 | 21% | 2% | 0% | 0% |
| 発熱 | 15% | 0% | 23% | 0% |
| 脱水 | 16% | 6% | 6% | 1% |
| 結膜炎 | 14% | 0% | 4% | 0% |
| 感覚異常 | 13% | 0% | 15% | 3% |
| 低Ca血症 | 10% | 1% | 5% | 0% |
| 高血圧 | 2% | 0% | 28% | 8% |
| 咽頭痛 | 5% | 0% | 11% | 0% |
10. RAS遺伝子ステータス
| mFOLFOX6+PANI群 (N=115) | mFOLFOX6+BEV群 (N=112) | |
|---|---|---|
| KRASエクソン3 | 2 (2%) | 7 (6%) |
| KRASエクソン4 | 9 (9％) | 7 (6%) |
| NRASエクソン2 | 6 (5%) | 6 (5%) |
| NRASエクソン3 | 6 (5%) | 7 (6%) |
| NRASエクソン4 | 0 (0%) | 0 (0%) |
11. 後治療（ITT）
| 抗EGFR抗体薬 | 抗VEGF抗体薬 | |
|---|---|---|
| mFOLFOX6+PANI群 (n=142) | 21% | 40% |
| mFOLFOX6+BEV群 (n=143) | 38% | 24% |
12. 後治療（All RAS野生型）
| 抗EGFR抗体薬 | 抗VEGF抗体薬 | |
|---|---|---|
| mFOLFOX6+PANI群 (n=88) | 22% | 40% |
| mFOLFOX6+BEV群 (n=82) | 38% | 33% |
13. Relative Dose Intensity
| 5-FU急速静注 | 5-FU持続静注 | オキサリプラチン | 抗体薬 | |
|---|---|---|---|---|
| mFOLFOX6+PANI群 (n=139) | 79% | 79% | 79% | 83% |
| mFOLFOX6+BEV群 (n=139) | 84% | 84% | 83% | 91% |
結語
KRASエクソン2野生型に対するmFOLFOX6+PANI群とmFOLFOX6+BEV群は、主たる解析のPFSでは同程度の結果であったが (HR 0.87; p=0.353)、OSはイベント数が全体の46％と少ないもののmFOLFOX6+PANI群で有意な延長を認めた (HR 0.62; p=0.009)。All RAS野生型ではPFS (HR 0.65; p=0.029)、OS (HR 0.63; p=0.058)ともにmFOLFOX6+PANI群で良好であり、抗EGFR抗体薬はAll RAS野生型でより有効性が高いことが示唆された。
関連論文
1) Rivera F, Karthaus M, Hecht JR et al. Final analysis of the randomised PEAK trial: overall survival and tumour responses during first-line treatment with mFOLFOX6 plus either panitumumab or bevacizumab in patients with metastatic colorectal carcinoma. Int J Colorectal Dis 2017; 32: 1179-1190. [Pubmed]
2) Rivera F, Valladares M, Gea S, López-Martínez N. Cost-effectiveness analysis in the Spanish setting of the PEAK trial of panitumumab plus mFOLFOX6 compared with bevacizumab plus mFOLFOX6 for first-line treatment of patients with wild-type RAS metastatic colorectal cancer. J Med Econ 2017; 20: 574-584. [Pubmed]
3) Arnold D, Lueza B, Douillard JY et al. Prognostic and predictive value of primary tumour side in patients with RAS wild-type metastatic colorectal cancer treated with chemotherapy and EGFR directed antibodies in six randomized trials. Ann Oncol 2017; 28: 1713-1729. [Pubmed]
執筆：愛知県がんセンター病院 薬物療法部 レジデント 緒方 貴次 先生
監修：愛知県がんセンター病院 薬物療法部 医長 坂東 英明 先生
監修：愛知県がんセンター病院 薬物療法部 医長 坂東 英明 先生