大腸癌 PEAK

PEAK: A Randomized, Multicenter Phase II Study of Panitumumab Plus Modified Fluorouracil, Leucovorin, and Oxaliplatin (mFOLFOX6) or Bevacizumab Plus mFOLFOX6 in Patients With Previously Untreated, Unresectable, Wild-Type KRAS Exon 2 Metastatic Colorectal Cancer

Schwartzberg LS, et al., J Clin Oncol. 2014 Jul 20;32(21):2240-7 [PubMed]

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対象疾患 治療ライン 研究の相 主要評価項目 実施地域 日本の参加
大腸癌 一次治療 第2相 無増悪生存期間 国際 なし

試験名 :PEAK

レジメン:mFOLFOX6+パニツムマブ vs mFOLFOX6+ベバシズマブ

登録期間:2009年4月〜2011年12月

背景

RAS変異を有する切除不能大腸癌に対しては、抗EGFR抗体薬が無効であることが知られている。未治療の切除不能大腸癌を対象としてFOLFOX4療法にパニツムマブ(PANI)の上乗せ効果を検証する第3相試験(PRIME試験)が行われ、KRASエクソン2野生型で無増悪生存期間の有意な延長が示された。その後、拡大RAS解析が行われ、All RAS野生型でPANI併用によるOSの延長が認められた。PEAK試験はKRASエクソン2野生型の切除不能大腸癌初回治療例を対象としてmFOLFOX6療法にPANIもしくはベバシズマブ(BEV)を併用した場合の有効性と安全性を検討するためのランダム化第2相試験であり、拡大RAS解析による評価も行われた。

シェーマ

統計学的事項

主要評価項目:無増悪生存期間

本試験では事前の仮説検定は設定されておらず、mFOLFOX6に対するPANIもしくはBEV併用の効果をPFSで比較することとされた。ただし、168例のPFSイベントが起こった段階で主たる解析を行うこととして、280例の登録が目標とされた。
試験登録後に拡大RAS解析を行い、有効性を検討することが計画された。

試験結果:

  • 2009年4月から2011年5月の間に285例が登録された(142例mFOLFOX6+PANI群、143例mFOLFOX6+BEV群)。
  • 患者背景に明らかな隔たりは認めなかった。
  • 221例で拡大RAS解析が行われ、170例でAll RAS野生型、51例でKRASエクソン2以外の変異(KRASエクソン3, 4またはNRASエクソン2, 3, 4)が認められた。All RAS野生型はmFOLFOX6+PANI群88例、mFOLFOX6+BEV群82例であった。
  • データカットオフは主要評価項目の2012年5月30日であった。さらに、OSを評価するために追加解析が最終症例の登録から1年後(2013年1月3日)に行われた。
1. 無増悪生存期間(ITT)(主要評価項目)
  中央値 95%信頼区間 HR 0.87  
(0.65-1.17)
p=0.353  
mFOLFOX6+PANI群 (n=142) 10.9ヶ月 9.4-13.0
mFOLFOX6+BEV群 (n=143) 10.1ヶ月 9.0-12.6
2. 無増悪生存期間(ITT)(データカットオフ2013年1月3日)
  中央値 95%信頼区間 HR 0.66  
(0.46-0.95)
p=0.025  
mFOLFOX6+PANI群 (n=142) 13.0ヶ月 10.9-15.1
mFOLFOX6+BEV群 (n=143) 10.1ヶ月 9.0-12.7
3. 全生存期間(ITT)(データカットオフ2013年1月3日)
  奏効割合 95%信頼区間 HR 0.62  
(0.44-0.89)
p=0.009  
mFOLFOX6+PANI群 (n=142) 34.2ヶ月 26.6-
mFOLFOX6+BEV群 (n=143) 24.3ヶ月 21.0-29.2
4. 奏効割合(ITT)
  中央値 95%信頼区間
mFOLFOX6+PANI群 (n=142) 57.8% 49.2-66.0
mFOLFOX6+BEV群 (n=143) 53.5% 45.0-61.9
5. 無増悪生存期間(All RAS野生型)
  奏効割合 95%信頼区間 HR 0.65  
(0.44-0.96)
p=0.029  
mFOLFOX6+PANI群 (n=88) 13.0ヶ月 10.9-15.1
mFOLFOX6+BEV群 (n=82) 9.5ヶ月 9.0-12.7
6. 全生存期間(All RAS野生型)(データカットオフ2013年1月3日)
  奏効割合 95%信頼区間 HR 0.63  
(0.39-1.02)
p=0.058  
mFOLFOX6+PANI群 (n=88) 41.3ヶ月 28.8-41.3
mFOLFOX6+BEV群 (n=82) 28.9ヶ月 23.9-31.3
7. 奏効割合(All RAS野生型)
  中央値 95%信頼区間
mFOLFOX6+PANI群 (n=88) 63.6% 52.7-73.6
mFOLFOX6+BEV群 (n=82) 60.5% 49.0-71.2
8. 有害事象(ITT)
  • Grade3-4の有害事象をmFOLFOX6+PANI群で119例(86%)、mFOLFOX6+BEV群で106例(76%)に認めた。
  • Grade5の有害事象はmFOLFOX6+PANI群で7例(5%)、mFOLFOX6+BEV群で9例(6%)に認めた。
  mFOLFOX6+PANI群 (N=139) mFOLFOX6+BEV群 (N=139)
  Any Grade Grade 3-4 Any Grade Grade 3-4
皮膚障害 97% 32% 45% 1%
嘔気 54% 1% 60% <1%
低Mg血症 41% 7% 6% 0%
食思不振 40% 5% 32% 1%
疲労 36% 11% 47% 9%
口内炎 34% 5% 22% <1%
低K血症 27% 11% 47% 9%
血小板減少 24% 1% 12% 0%
体重減少 22% 1% 12% <1%
爪囲炎 18% 1% 1% 0%
発熱 16% <1% 22% <1%
脱水 14% 4% 7% <1%
結膜炎 12% 0% 3% 0%
感覚異常 9% 0% 17% 1%
高血圧 4% 0% 25% 7%
咽頭痛 3% 0% 9% 0%
9. 有害事象(All RAS野生型)
  • Grade3-4の有害事象をmFOLFOX6+PANI群で77例(90%)、mFOLFOX6+BEV群で58例(73%)に認めた。
  • Grade5の有害事象をmFOLFOX6+PANI群4例(5%)、mFOLFOX6+BEV群で7例(9%)に認めた。
  mFOLFOX6+PANI群 (N=86) mFOLFOX6+BEV群 (N=80)
  Any Grade Grade 3-4 Any Grade Grade 3-4
皮膚障害 99% 34% 45% 1%
嘔気 58% 1% 63% 0%
低Mg血症 45% 8% 6% 0%
食思不振 47% 6% 33% 0%
疲労 41% 12% 51% 10%
口内炎 43% 7% 24% 0%
低K血症 26% 8% 13% 8%
血小板減少 26% 1% 8% 0%
体重減少 24% 2% 10% 1%
爪囲炎 21% 2% 0% 0%
発熱 15% 0% 23% 0%
脱水 16% 6% 6% 1%
結膜炎 14% 0% 4% 0%
感覚異常 13% 0% 15% 3%
低Ca血症 10% 1% 5% 0%
高血圧 2% 0% 28% 8%
咽頭痛 5% 0% 11% 0%
10. RAS遺伝子ステータス
  mFOLFOX6+PANI群 (N=115) mFOLFOX6+BEV群 (N=112)
KRASエクソン3 2 (2%) 7 (6%)
KRASエクソン4 9 (9%) 7 (6%)
NRASエクソン2 6 (5%) 6 (5%)
NRASエクソン3 6 (5%) 7 (6%)
NRASエクソン4 0 (0%) 0 (0%)
11. 後治療(ITT)
  抗EGFR抗体薬 抗VEGF抗体薬
mFOLFOX6+PANI群 (n=142) 21% 40%
mFOLFOX6+BEV群 (n=143) 38% 24%
12. 後治療(All RAS野生型)
  抗EGFR抗体薬 抗VEGF抗体薬
mFOLFOX6+PANI群 (n=88) 22% 40%
mFOLFOX6+BEV群 (n=82) 38% 33%
13. Relative Dose Intensity
  5-FU急速静注 5-FU持続静注 オキサリプラチン 抗体薬
mFOLFOX6+PANI群 (n=139) 79% 79% 79% 83%
mFOLFOX6+BEV群 (n=139) 84% 84% 83% 91%
結語
KRASエクソン2野生型に対するmFOLFOX6+PANI群とmFOLFOX6+BEV群は、主たる解析のPFSでは同程度の結果であったが (HR 0.87; p=0.353)、OSはイベント数が全体の46%と少ないもののmFOLFOX6+PANI群で有意な延長を認めた (HR 0.62; p=0.009)。All RAS野生型ではPFS (HR 0.65; p=0.029)、OS (HR 0.63; p=0.058)ともにmFOLFOX6+PANI群で良好であり、抗EGFR抗体薬はAll RAS野生型でより有効性が高いことが示唆された。
関連論文
1) Rivera F, Karthaus M, Hecht JR et al. Final analysis of the randomised PEAK trial: overall survival and tumour responses during first-line treatment with mFOLFOX6 plus either panitumumab or bevacizumab in patients with metastatic colorectal carcinoma. Int J Colorectal Dis 2017; 32: 1179-1190. [Pubmed]
2) Rivera F, Valladares M, Gea S, López-Martínez N. Cost-effectiveness analysis in the Spanish setting of the PEAK trial of panitumumab plus mFOLFOX6 compared with bevacizumab plus mFOLFOX6 for first-line treatment of patients with wild-type RAS metastatic colorectal cancer. J Med Econ 2017; 20: 574-584. [Pubmed]
3) Arnold D, Lueza B, Douillard JY et al. Prognostic and predictive value of primary tumour side in patients with RAS wild-type metastatic colorectal cancer treated with chemotherapy and EGFR directed antibodies in six randomized trials. Ann Oncol 2017; 28: 1713-1729.  [Pubmed]
執筆:愛知県がんセンター病院 薬物療法部 レジデント 緒方 貴次 先生
監修:愛知県がんセンター病院 薬物療法部 医長 坂東 英明 先生

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