| 対象疾患 | 治療ライン | 研究の相 | 主要評価項目 | 実施地域 | 日本の参加 |
|---|---|---|---|---|---|
| 大腸癌 | 一次治療 | 第3相の事後解析 | なし |
試験名 ：PRIME（RAS 変異別治療成績）
レジメン：FOLFOX + パニツムマブv.s FOLFOX
登録期間：2006年8月〜2008年2月
背景
パニツムマブ（PANI）はEGFR（epidermal growth factor receptor：上皮細胞増殖因子受容体）を標的とした完全ヒト型モノクローナル抗体である。KRAS 遺伝子変異は、切除不能大腸癌患者において抗EGFR抗体薬に対する治療抵抗性の予測バイオマーカーとして確立されている1),2)。
KRAS 遺伝子変異陽性切除不能大腸癌患者の一次治療において、PANI+FOLFOX4療法とFOLFOX4療法を比較した第３相試験であるPRIME試験の結果から、PANI＋FOLFOX4療法はFOLFOX4療法と比較して主要評価項目である無増悪生存期間（PFS）を統計学的有意に延長することが報告されており、また統計学的有意差は認めないものの全生存期間(OS)においても予後を延長する傾向が認められた3)。
本検討はPRIME試験の登録例の腫瘍組織を用いて、遺伝子変異検査の対象をKRAS エクソン2以外のKRAS 、NRAS 、BRAF まで拡大して、PANI＋FOLFOX4療法の有効性について前向き、後ろ向きに追加解析を行った。
KRAS 遺伝子変異陽性切除不能大腸癌患者の一次治療において、PANI+FOLFOX4療法とFOLFOX4療法を比較した第３相試験であるPRIME試験の結果から、PANI＋FOLFOX4療法はFOLFOX4療法と比較して主要評価項目である無増悪生存期間（PFS）を統計学的有意に延長することが報告されており、また統計学的有意差は認めないものの全生存期間(OS)においても予後を延長する傾向が認められた3)。
本検討はPRIME試験の登録例の腫瘍組織を用いて、遺伝子変異検査の対象をKRAS エクソン2以外のKRAS 、NRAS 、BRAF まで拡大して、PANI＋FOLFOX4療法の有効性について前向き、後ろ向きに追加解析を行った。
シェーマ （PRIME試験、KRAS exon2遺伝子解析）
試験結果：
- 主解析（データカットオフ2009年8月）に加え、データカットオフを2013年1月としたUpdate解析の結果も検討項目に加えられており、Update解析時では患者の82%が死亡していた。
1. RAS とBRAF のMutation Status
| PANI+FOLFOX 患者数/全患者数（％） |
FOLFOX 患者数/全患者数（％） |
Total 患者数/全患者数（％） |
|
|---|---|---|---|
| KRAS エクソン2 野生型 変異あり |
325 221 |
331 219 |
656 440 |
| KRAS エクソン3 野生型 変異型 解析困難 |
308/320（96） 10/320（3） 2/320 |
306/321(95) 14/321(4) 1/321(<1) |
614/641(96) 24/641(4) 3/641(0) |
| KRAS エクソン4 野生型 変異型 解析困難 |
288/320 (90) 21/320 (7) 11/320 (3) |
296/321 (92) 15/321 (5) 10/321 (3) |
584/641 (91) 36/641 (6) 21/641 (3) |
| NRAS エクソン2 野生型 変異型 解析困難 |
308/320 (96) 8/320 (2) 4/320 (1) |
307/321 (96) 14/321 (4) 0/321 (0) |
615/641 (96) 22/641 (3) 4/641 (1) |
| NRAS エクソン3 野生型 変異型 解析困難 |
305/320 (95) 12/320 (4) 3/320 (1) |
305/321 (95) 14/321 (4) 2/321 (1) |
610/641 (95) 26/641 (4) 5/641 (1) |
| NRAS エクソン4 野生型 変異型 解析困難 |
316/320 (99) 0/320 (0) 4/320 (1) |
313/321 (98) 0/321 (0) 8/321 (2) |
629/641 (98) 0/641 (0) 12/641 (2) |
| BRAF エクソン15 野生型 変異型 解析困難 |
286/320 (89) 24/320 (8) 10/320 (3) |
280/321 (87) 29/321 (9) 12/321 (4) |
566/641 (88) 53/641 (8) 22/641 (3) |
| ランダム化された患者数 | 593 | 590 | 1183 |
| Mutation status が確認できた患者 RAS BRAF RAS もBRAF も確認 |
531/593 (90) 310/593 (52) 524/593 (88) |
529/590 (90) 309/590 (52) 523/590 (89) |
1060/1183 (90) 619/1183 (52) 1047/1183 (89) |
- KRAS エクソン2野生型の患者656例中、641例でその他のRAS またはBRAF の変異が解析可能であった。KRAS エクソン3変異は4%、KRAS エクソン4変異は6%、NRAS エクソン2変異は3%、NRAS エクソン3変異は4％、NRAS エクソン4変異は0%、BRAF 変異は8%に認められた。
2. RAS 遺伝子変異別の生存解析
| PANI+FOLFOX 月(95%CI) |
FOLFOX 月(95%CI) |
HR (95%CI) |
P | |
|---|---|---|---|---|
| KRAS エクソン2変異なし | ||||
| 患者数 | 325 | 331 | ||
| 初回解析時PFS (95%CI) |
9.6 (9.2-11.1) |
8.0 (7.5-9.3) |
0.80 (0.66-0.97) |
0.02 |
| 初回解析時OS (95%CI) |
23.9 (20.3-28.3) |
19.7 (17.6-22.6) |
0.83 (0.67–1.02) |
0.07 |
| Update解析時OS (95％CI) |
23.8 (20.0-27.7) |
19.4 (17.4–22.6) |
0.83 (0.70–0.98) |
0.03 |
| KRAS エクソン2変異あり | ||||
| 患者数 | 221 | 219 | ||
| 初回解析時PFS (95%CI) |
7.3 (6.3–8.0) |
8.8 (7.7–9.4) |
1.29 (1.04–1.62) |
0.02 |
| 初回解析時OS (95%CI) |
15.5 (13.1–17.6) |
19.3 (16.5–21.8) |
1.24 (0.98–1.57) |
0.07 |
| Update解析時OS (95％CI) |
15.5 (13.1–17.6) |
19.2 (16.2–21.5) |
1.16 (0.94–1.41) |
0.16 |
| RAS 野生型 | ||||
| 患者数 | 259 | 253 | ||
| 初回解析時PFS (95%CI) |
10.1 (9.3–12.0) |
7.9 (7.2–9.3) |
0.72 (0.58–0.90) |
0.004 |
| 初回解析時OS (95%CI) |
26.0 (21.7–30.4) |
20.2 (17.7–23.1) |
0.78 (0.62–0.99) |
0.04 |
| Update解析時OS (95％CI) |
25.8 (21.7–29.7) |
20.2 (17.6–23.6) |
0.77 (0.64–0.94) |
0.009 |
| KRAS エクソン2以外のRAS 変異 | ||||
| 患者数 | 51 | 57 | ||
| 初回解析時PFS (95%CI) |
7.3 (5.3–9.2) |
8.0 (6.4–11.3) |
1.28 (0.79–2.07) |
0.33 |
| 初回解析時OS (95%CI) |
17.1 (10.8–19.4) |
18.3 (13.0–23.2) |
1.29 (0.79–2.10) |
0.31 |
| Update解析時OS (95％CI) |
17.1 (10.8–19.4) |
17.8 (13.0–23.2) |
1.39 (0.91–2.13) |
0.12 |
| RAS 変異 | ||||
| 患者数 | 272 | 276 | ||
| 初回解析時PFS (95%CI) |
7.3 (6.3–7.9) |
8.7 (7.6–9.4) |
1.31 (1.07–1.60) |
0.008 |
| 初回解析時OS (95%CI) |
15.6 (13.4–17.9) |
19.2 (16.7–21.8) |
1.25 (1.02–1.55) |
0.03 |
| Update解析時OS (95％CI) |
15.5 (13.4–17.9) |
18.7 (16.5–21.5) |
1.21 (1.01–1.45) |
0.04 |
- RAS 変異別の生存解析では、RAS 変異型患者では、PANI併用によりOS、PFSともに短縮することが明らかとなった。一方、これらのRAS 変異型患者を除いたRAS （ALL RAS ）野生型の患者ではKRAS エクソン2野生型の患者と比較してPANI上乗せによる生存延長効果をより顕著に認めた。
3. RAS ・BRAF 変異別の生存解析
| PANI+FOLFOX 月(95%CI) |
FOLFOX 月(95%CI) |
HR (95%CI) |
P | |
|---|---|---|---|---|
| RAS ・BRAF ともに野生型 | ||||
| 患者数 | 228 | 218 | ||
| PFS (95%CI) |
10.8 (9.4–12.4) |
9.2 (7.4–9.6) |
0.68 (0.54–0.87) |
0.002 |
| OS (95%CI) |
28.3 (23.7–NE) |
20.9 (18.4–23.8) |
0.74 (0.57–0.96) |
0.02 |
| RAS 野生型・BRAF 変異型 | ||||
| 患者数 | 24 | 29 | ||
| PFS (95%CI) |
6.1 (3.7–10.7) |
5.4 (3.3–6.2) |
0.58 (0.29–1.15) |
0.12 |
| OS (95%CI) |
10.5 (6.4–18.9) |
9.2 (8.0–15.7) |
0.90 (0.46–1.76) |
0.76 |
| RAS またはBRAF 変異型 | ||||
| 患者数 | 296 | 305 | ||
| PFS (95%CI) |
7.3 (6.3–7.7) |
8.0 (7.5–9.0) |
1.24 (1.02–1.49) |
0.03 |
| OS (95%CI) |
15.3 (12.7–17.6) |
18.0 (15.9–20.8) |
1.21 (0.99–1.47) |
0.06 |
| KRAS エクソン2野生型、その他RAS 変異型、またはBRAF 変異型 | ||||
| 患者数 | 75 | 86 | ||
| PFS (95%CI) |
6.7 (5.3–8.2) |
7.3 (5.7–8.0) |
1.05 (0.73–1.52) |
0.80 |
| OS (95%CI) |
14.5 (10.4–18.5 |
15.8 (11.9–18.8) |
1.14 (0.78–1.66) |
0.51 |
- RAS に加え、BRAF も加えた生存解析を行うと、ALL RAS 野生型かつBRAF 変異症例ではPANI併用によりOS、PFSともにやや延長する傾向は示しているものの、有意な差は認められなかった。BRAF 変異症例は他のサブグループより予後不良であった。
4. RAS 解析別の有害事象
| RAS 変異なし | RAS 変異型 | |||
|---|---|---|---|---|
| PANI＋FOLFOX (N=256) | FOLFOX (N=250) | PANI＋FOLFOX (N=268) | FOLFOX (N=275) | |
| Any adverse event | 256 (100) | 248 (99) | 266 (99) | 273 (99) |
| Worst grade 3 | 146 (57) | 124 (50) | 153 (57) | 146 (53) |
| Worst grade 4 | 71 (28) | 51 (20) | 63 (24) | 55 (20) |
| Worst grade 5 | 14 (5) | 16 (6) | 19 (7) | 10 (4) |
| Any serious adverse event | 110 (43) | 92 (37) | 121 (45) | 84 (31) |
| 治療継続困難となる毒性 | 65 (25) | 40 (16) | 60 (22) | 37 (13) |
| 重篤でない毒性 | 48 (19) | 28 (11) | 50 (19) | 24 (9) |
| 重篤 | 24 (9) | 15 (6) | 17 (6) | 14 (5) |
- RAS 、BRAF 変異の有無により有害事象が変化することはなかった。
結語
切除不能大腸癌患者における抗EGFR抗体薬療法は、KRAS エクソン2変異に加え、その他のRAS 変異においても負の治療効果予測因子となることが明らかとなった。本解析では、KRAS エクソン2以外のRAS 変異症例も除外することで、PANI＋FOLFOX4療法のPFS, OSがさらに改善された。本解析で得られた知見を確認するためには、抗EGFR抗体薬療法を用いた臨床試験のメタ解析が必要である。
関連論文
1) Karnoub AE, et al. Ras oncogenes: split personalities. Nat Rev Mol Cell Biol 2008;9:517-31. [Pubmed]
2) Janakiraman M, et al. Genomic and biological characterization of exon 4 KRAS mutations in human cancer. Cancer Res 2010;70:5901-11. [Pubmed]
3) Douillard JY, et al. Randomized, phase III trial of panitumumab with infusional fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin (FOLFOX4) versus FOLFOX4 alone as first-line treatment in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer: the PRIME study. J Clin Oncol 2010;28:4697-705. [Pubmed]
執筆：香川大学医学部附属病院 腫瘍内科 学内講師 大北 仁裕 先生
監修：愛知県がんセンター病院 薬物療法部 医長 坂東 英明 先生
監修：愛知県がんセンター病院 薬物療法部 医長 坂東 英明 先生