| 対象疾患 | 治療ライン | 研究の相 | 主要評価項目 | 実施地域 | 日本の参加 |
|---|---|---|---|---|---|
| 非小細胞肺癌 | 一次治療 | 第3相 | 無増悪生存期間 | 国際 | なし |
試験名 ：ALEX
レジメン：alectinib vs crizotinib
登録期間：2014年8月〜2016年1月
背景
非小細胞肺癌（NSCLC）の約5%はALK融合遺伝子を有する。ALK陽性NSCLCに対して最初に承認された分子標的治療薬のクリゾチニブは、化学療法と比較して高い抗腫瘍効果が示されているが、ALKの二次的な変異など様々なメカニズムで耐性化し、また、しばしば中枢神経（CNS）病変に対する制御が困難となる。アレクチニブは、クリゾチニブに対して抵抗をもたらす二次的なALK変異に対して活性を有する強力な新世代のALKチロシンキナーゼ阻害剤であり、また血中脳関門を透過して中枢神経系に浸透する薬剤で、前臨床試験と臨床試験の両方においてCNS病変に対して活性を示した。本試験は、前治療歴のないALK陽性進行期NSCLC患者（無症候性CNS転移を含む）を対象に、アレクチニブ（600 mg 1日2回投与）とクリゾチニブを比較した国際共同無作為化非盲検の第3相試験である。
シェーマ
統計学的事項
主要評価項目：無増悪生存期間(PFS)
本試験はクリゾチニブ群を対照として、アレクチニブ群の無増悪生存期間(PFS)のハザード比が0.65となることを検証する優越性試験として設計された。約25ヶ月間に286人の患者を1:1の無作為化割り付けで非線形リクルートの形で登録する予定とし、検出力80%、両側α＝0.05の設定で、170例のPFSイベントが必要と見込まれた。試験結果：
- 2014年8月〜2016年1月の期間に98施設より303例が登録され、アレクチニブ群には152例、クリゾチニブ群には151例が割り付けられた。
- 患者背景の特徴は、中枢神経系転移の有無（アレクチニブ群42％、クリゾチニブ群38％）を含め、両群間で偏りは認められなかった。
- 有効性解析のデータカットオフは2017年2月9日。フォローアップ期間中央値はアレクチニブ群が18.6ヶ月、クリゾチニブ群が17.6ヶ月であった。
- フォローアップ期間に腫瘍の進行または死亡のイベントが発生したのは、アレクチニブ群では152例中62例（41％）、クリゾチニブ群では151例中102例（68％）であった。
1. 無増悪生存期間（主要評価項目）
| 中央値 | 95%信頼区間(CI) | HR 0.47 （95%CI:0.34−0.65） P<0.001 |
|
| アレクチニブ | 未到達 | 17.7−NA | |
| クリゾチニブ | 11.1ヶ月 | 9.1−13.1 |
治験責任医師が評価した12カ月時点での無増悪生存割合はアレクチニブ群 68.4％［95％CI:61.0−75.0％］vs クリゾチニブ群48.7% [95%CI:40.4−56.9]で、アレクチニブ群の方がクリゾチニブ群よりも有意に高かった。
2. CNS病変の進行、ならびに12ヶ月時点での累積発症率
| CNS病変進行イベント数 | 累積発症率中央値 (95％CI) | |
|---|---|---|
| アレクチニブ | 18(12%) | 9.4% (5.4−14.7%) |
| クリゾチニブ | 68(45%) | 41.4% (33.2−49.4%) |
CNS病変の進行までの期間は、クリゾチニブ群よりもアレクチニブ群の方が有意に長い（ハザード比 0.16；95％CI、0.10−0.28；P＜0.001）結果であった。
CNS病変の進行イベント数と累積発生率も、アレクチニブ群の方がクリゾチニブ群よりも低かった。
3. 奏効割合
| 奏効割合 | 95%CI | p=0.09 | |
| アレクチニブ | 82.9% | 76.0−88.5% | |
| クリゾチニブ | 75.5% | 67.8−82.1% |
アレクチニブの奏効期間の中央値は未到達(95%CI:未到達)、クリゾチニブは11.1ヶ月(95%CI:7.9−13.0)でHR 0.36(95%CI:0.24−0.53)であり、クリゾチニブ群よりもアレクチニブ群の方が有意に長かった。
4. CNS奏効割合
| CNS奏効割合 | 95%CI | |
|---|---|---|
| アレクチニブ | 81% | 58−95% |
| クリゾチニブ | 50% | 28−72% |
アレクチニブのCNS奏効期間の中央値は17.3ヶ月(95%CI:14.8−未到達)、クリゾチニブは5.5ヶ月(95%CI:2.1−17.3)であった。
5. 12ヶ月生存割合
| 中央値 | 95%CI | HR 0.76 （95%CI:0.48−1.30） P=0.24 |
|
| アレクチニブ | 84.3％ | 78.4−90.2 | |
| クリゾチニブ | 82.5％ | 76.1−88.9 |
データカットオフ時点で、全体75例（アレクチニブ群35例［23％］、クリゾチニブ群40例［26％］）の死亡であり、全生存期間の中央値はいずれの群でも推定できなかった。
6. 有害事象(CTCAE ver4.0)
| 有害事象(AE) | クリゾチニブ(N=151) | アレクチニブ(N=152) | ||
|---|---|---|---|---|
| 全Grade | Grade 3-5 | 全Grade | Grade 3-5 | |
| 全有害事象 | 146（97%) | 76（50％） | 147（97%) | 63（41％） |
| 重篤な有害事象(SAE) | 44（29%） | 43（28%） | ||
| 死亡につながったAE | 7（5%） | 5 （3%） | ||
| 治療中止につながったAE | 19（13%） | No data | 17（11%） | No data |
| 減量につながったAE | 31（21%） | No data | 24（16%） | No data |
| 治療中断につながったAE | 38（25%） | No data | 29（19%） | No data |
| 有害事象の詳細 | ||||
| 嘔気 | 72（48%） | 5（3%） | 21（14%） | 1（1%） |
| 下痢 | 68（45%） | 3（2%） | 18（12%） | 0 |
| 嘔吐 | 58（38%） | 5（3%） | 11（7%） | 0 |
| ALT値の上昇 | 45（30%） | 22（15%） | 23（14%） | 7（5%） |
| AST値の上昇 | 37（25%） | 16（11%） | 21（15%） | 8（5%） |
| 血中ビリルビン値の上昇 | 2（1%） | 0 | 23（15%） | 3（2%） |
| 体重増加 | 0 | 0 | 15（10%） | 1（1%） |
| ΓGTP値の上昇 | 10（7%） | 2（1%） | 1（1%） | 1（1%） |
| 末梢浮腫 | 42（28%） | 1（1%） | 26（17%） | 0 |
| めまい | 21（14%） | 0 | 12（8%） | 0 |
| 味覚異常 | 29（19%） | 0 | 4（3%） | 0 |
| 視覚異常 | 18（12%） | 0 | 2（1%） | 0 |
| 目のかすみ | 11（7%） | 0 | 3（2%） | 0 |
| 光視症 | 9（6%） | 0 | 0 | 0 |
| 筋痛 | 3（2%） | 0 | 24（16%） | 0 |
| 筋骨格痛 | 3（2%） | 0 | 11（7%） | 0 |
| 貧血 | 7（5%） | 1（1%） | 30（20%） | 7（5%） |
| 脱毛 | 11（7%） | 0 | 1（1%） | 0 |
| 光線過敏 | 0 | 0 | 8（5%） | 1（1%） |
| 皮疹 | 14（9%） | 0 | 17（11%） | 1（1%） |
| 心電図でのQT延長 | No data | 8（5%） | No data | 0 |
| 肺動脈血栓塞栓症 | No data | 5（3%） | No data | 2（1%） |
| 肺臓炎 | No data | 3（2%） | No data | 0 |
| 急性腎障害 | No data | 0 | No data | 4（3%） |
グレード3～5の全有害事象は、アレクチニブ群では頻度が低かった。
7. PFSのサブグループ解析
年齢、性別、人種、ECOG-PS、脳転移の有無によらずアレクチニブが有効であった。
現喫煙者ではHR1.16（９５％CI：0.35−3.90）、PS2の患者群ではHR0.74（0.25−2.15）という結果であったが、いずれも対象集団の人数が少ない（それぞれ17人、20人）ため、慎重な解釈を要する。
結語
ALK陽性NSCLCの一次治療において、アレクチニブはクリゾチニブよりも無増悪生存期間の延長を示し、毒性も低いことを示した。なお、本試験のアレクチニブ投与量は600mg/回×1日2回投与である。国内で行われたALK融合遺伝子陽性の日本人非小細胞肺癌患者を対象とした第3相無作為化比較試験(J-ALEX試験)におけるアレクチニブ投与量は300mg/回×1日2回投与であり、留意すべきである。
執筆：千葉大学医学部附属病院 呼吸器内科 池田英樹 先生
監修：神奈川県立循環器呼吸器病センター 呼吸器内科 医長 池田 慧 先生
監修：神奈川県立循環器呼吸器病センター 呼吸器内科 医長 池田 慧 先生