| 対象疾患 | 治療ライン | 研究の相 | 主要評価項目 | 実施地域 | 日本の参加 |
|---|---|---|---|---|---|
| 非小細胞肺癌 | 一次治療 | 第3相 | 無増悪生存期間 | 国際 | あり |
試験名 ：FLAURA
レジメン：オシメルチニブvs ゲフィチニブまたはエルロチニブ
登録期間：2014年12月〜2016年3月
背景
未治療EGFR遺伝子変異陽性非小細胞肺癌（NSCLC）に対する一次治療として、第一世代EGFRチロシンキナーゼ阻害薬（EGFR-TKI）であるゲフィチニブ（GEF）やエルロチニブ（ERL）、第二世代EGFR-TKIであるアファチニブが標準治療となっている。第三世代EGFR-TKIであるオシメルチニブ（OSI）は、第一世代、第二世代EGFR-TKIに対する耐性例の約50％で認められるEGFR T790M変異陽性例に対して有効であることが知られている。しかし、OSIを一次治療で使用した場合の有効性はまだ検証されていない。この試験では、EGFR遺伝子変異陽性NSCLCの一次治療として、OSIと標準治療であるGEFまたはERLの有効性を比較した第3相試験である。
シェーマ
統計学的事項
主要評価項目：
本試験の主要評価項目は、無増悪生存期間（PFS）、副次評価項目は、全生存期間（OS）、客観的奏効割合、奏効期間、病勢制御割合、安全性とした。層別化因子は、人種（アジア人 vs 非アジア人）、EGFR遺伝子変異の種類（ex19del vs L858R）とした。両側αが5%でハザード比 0.71を検出力 90％で検出するためには、両群の症例数を530例、進行または死亡のイベントが359例で必要であった。有効性のデータカットオフは2017年6月12日とした。試験結果：
- 2014年12月～2016年3月に29か国132施設から556症例が登録され、OSI群に279例、標準治療群（GEFまたはERL）に277例が割り付けられた。
- 標準治療群では、GEF投与例が183例、ERL投与例が94例であった。
- 総投与期間の中央値はOSI群で16.2か月（範囲：0.1-27.4か月）、標準治療群で11.5か月（範囲：0-26.2か月）であった。
- OSI群と標準治療群において、臨床背景に大きな違いはみられなかった。
- 標準治療群のうち、55例（43%）で後治療としてOSIが投与された (48例がクロスオーバー、7例が治験外)。
1. PFS（主要評価項目）
| 中央値 | 95%信頼区間 | HR 0.46 （95%信頼区間： 0.37-0.57） P<0.001 |
|
| OSI群 | 18.9ヶ月 | 15.2-21.4ヵ月 | |
| 標準治療群 | 10.2ヶ月 | 9.6-11.1ヵ月 |
- PFSの追跡期間中央値はOSI群 15.0ヵ月 (範囲：0-25.1ヵ月)、標準治療群 9.7ヵ月 (範囲：0-26.1ヵ月)であった。
- 最初の評価時点である6週時点から両群のカプランマイヤー曲線は離れていた。
- いずれのサブグループにおいても、OSI群が標準治療群より有意にPFSの延長を認めていた。
2. 中枢神経転移のある症例のPFS
| 中央値 | 95%信頼区間 | HR 0.47 （95%信頼区間：0.30-0.74） P<0.001 |
|
| OSI群 | 15.2ヶ月 | 12.1-21.4ヵ月 | |
| 標準治療群 | 9.6ヶ月 | 7.0-12.4ヵ月 |
3. 中枢神経転移のない症例のPFS
| 中央値 | 95%信頼区間 | HR 0.46 （95％信頼区間：0.36-0.59） P<0.001 |
|
| OSI群 | 19.1ヶ月 | 15.2-23.5ヵ月 | |
| 標準治療群 | 10.9ヶ月 | 9.6-12.3ヵ月 |
4. OS
| 中央値 | 95%信頼区間 | HR 0.63 （95％信頼区間：0.45-0.88） P=0.007 |
|
| OSI群 | NC* | NC-NC | |
| 標準治療群 | NC | NC-NC |
*NC: could not be calculated
5. 客観的奏効割合
| 中央値 | 95%信頼区間 | オッズ比 1.27 (95％信頼区間：0.85-1.90) P=0.24 |
|
| OSI群 | 80％ | 75-85% | |
| 標準治療群 | 76％ | 70-81% |
6. 病勢制御割合
| 中央値 | 95%信頼区間 | オッズ比 2.78 (95％信頼区間：1.25-6.78) P=0.01 |
|
| OSI群 | 97％ | 94-99% | |
| 標準治療群 | 92％ | 89-95％ |
7. 奏効期間
| 奏効期間中央値 | 95%信頼区間 | |
|---|---|---|
| OSI群 | 17.2ヶ月 | 13.8-22.0ヵ月 |
| 標準治療群 | 8.5ヶ月 | 7.3-9.8ヵ月 |
8. 有害事象
| OSI群 (N=278) | 標準治療群 (N=277) | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Any Grade | Grade 1 |
Grade 2 |
Grade 3 |
Grade 4 |
Any Grade | Grade 1 |
Grade 2 |
Grade 3 |
Grade 4 |
|
| すべての有害事象 | 273 (98%) | 34 (12％) | 144 (52％) | 83 (30%) | 6 (2%) |
271 (98%) | 22 (8％) |
125 (45％) | 103 (37%) | 11 (4%) |
| 皮疹またはざ瘡様皮疹 | 161 (58%) | 134 (48%) | 24 (9%) |
3 (1%) |
0 | 216 (78%) | 110 (40%) | 87 (31%) | 19 (7%) |
0 |
| 下痢 | 161 (58%) | 120 (43%) | 35 (13%) | 6 (2%) |
0 | 159 (57%) | 116 (42%) | 35 (13%) | 6 (2%) |
0 |
| 皮膚乾燥 | 100 (36%) | 87 (31%) | 12 (4%) |
1 (<1%) | 0 | 100 (36%) | 76 (27%) | 21 (8%) |
3 (1%) |
0 |
| 爪囲炎 | 97 (35%) | 52 (19%) | 44 (16%) | 1 (<1%) | 0 | 91 (33%) | 55 (20%) | 34 (12%) | 2 (1%) |
0 |
| 口内炎 | 80 (29%) | 65 (23%) | 13 (5%) |
1 (<1%) | 1 (<1%) | 56 (20%) | 47 (17%) | 8 (3%) |
1 (<1%) |
0 |
| 食欲不振 | 56 (20%) | 27 (10%) | 22 (8%) |
7 (3%) |
0 | 52 (19%) | 25 (9%) |
22 (8%) |
5 (2%) |
0 |
| 掻痒症 | 48 (17%) | 40 (14%) | 7 (3%) |
1 (<1%) | 0 | 43 (16%) | 30 (11%) | 13 (5%) |
0 | 0 |
| 咳嗽 | 46 (10％) | 34 (12％) | 12 (4％) |
0 | 0 | 42 (15％) | 25 (9％) |
16 (6％) |
1 (<1%) |
0 |
| 便秘 | 42 (15％) | 33 (12％) | 9 (3％) |
0 | 0 | 35 (13％) | 28 (10％) | 7 (3％) |
0 | 0 |
| 悪心 | 39 (14％) | 28 (10％) | 11 (4％) |
0 | 0 | 52 (19％) | 32 (12％) | 19 (7％) |
0 | 0 |
| 疲労 | 38 (14％) | 21 (8％) |
15 (5％) |
2 (1％) |
0 | 33 (12％) | 23 (8％) |
8 (3％) |
2 (1％) |
0 |
| 呼吸困難 | 35 (13％) | 24 (9％) |
10 (4％) |
1 (<1%) | 0 | 20 (7％) |
8 (3％) |
8 (3％) |
3 (1%) |
0 |
| 貧血 | 34 (12％) | 19 (7％) |
12 (4％) |
3 (1％) |
0 | 25 (9％) |
18 (6％) |
4 (1％) |
3 (1％) |
0 |
| 頭痛 | 33 (12％) | 26 (9％) |
6 (2％) |
1 (<1%) | 0 | 19 (7％) |
12 (4％) |
7 (3％) |
0 | 0 |
| 嘔吐 | 31 (11％) | 25 (9％) |
6 (2％) |
0 | 0 | 29 (10％) | 22 (8％) |
3 (1％) |
4 (1%) |
0 |
| 上気道感染 | 28 (10％) | 16 (6％) |
12 (4％) |
0 | 0 | 18 (6％) |
9 (3％) |
9 (3％) |
0 | 0 |
| 発熱 | 28 (10％) | 27 (10％) | 1 (<1%) |
0 | 0 | 11 (4％) |
8 (3％) |
2 (1%) |
1 (<1%) |
0 |
| QT延長 | 28 (10％) | 11 (4％) |
11 (4％) |
5 (2％) |
1 (<1%) | 11 (4％) |
6 (2％) |
3 (1％) |
2 (1%) |
0 |
| AST増加 | 26 (9％) |
18 (6％) |
6 (2％) |
2 (1％) |
0 | 68 (25％) | 38 (14％) | 18 (1％) |
12 (4%) |
0 |
| 脱毛 | 20 (7％) |
17 (6％) |
3 (14.3％) | 0 | 0 | 35 (13％) | 31 (11％) | 4 (1％) |
0 | 0 |
| ALT増加 | 18 (6％) |
11 (4％) |
6 (2％) |
1 (<1%) | 0 | 75 (27％) | 31 (11％) | 19 (7％) |
21 (8%) |
4 (1％) |
結語
EGFR遺伝子変異陽性NSCLCの一次治療において、OSI群は標準治療群（GEFまたはERL）と比較して有意にPFSを延長した。
執筆：横浜市立大学附属病院 呼吸器病学教室 久保 創介 先生
監修：静岡県立静岡がんセンター 呼吸器内科 医長 和久田 一茂 先生
監修：静岡県立静岡がんセンター 呼吸器内科 医長 和久田 一茂 先生