臨床試験サマリ

• TRK融合タンパク陽性固形癌の55人目が本プログラムに登録された時点で小児を対象としたSCOUT試験の第2相部分は開始されておらず、SCOUT試験の第2相部分の症例は本解析に含まれていない。
• 体表面積が1m²以上の成人/小児にはラロトレクチニブ 100mg 1日2回内服が選択されたが、体表面積が1m²未満の小児には100mg/m² 1日2回の投与量が選択された。
• 成人第1相試験とSCOUT試験は登録前のTRK融合タンパクの存在は必須ではなかったが、TRK融合タンパクが前向きに特定された症例は本統合解析の有効性評価に含まれた。

• 2015年3月から2017年2月までの間に、RECIST version 1.1における評価可能病変を有するTRK融合タンパク陽性固形癌患者 55例が登録された。

• 2例(4%)は臨床的増悪により早期に治療中止となったため、中央判定では評価不能とされた。
• がん腫、年齢、TRK融合タンパクの状況に関わらず、奏効例が観察された。

• 観察期間中央値：8.3ヶ月(範囲：0.03-24.9+)の段階で奏効期間は中央値に達していなかった。

• 観察期間中央値：8.3ヶ月(範囲：0.03-24.9+)の段階で奏効期間は中央値に達していなかった。

• 観察期間中央値：9.9ヶ月(範囲：0.7-25.9+)の段階で無増悪生存期間は中央値に達していなかった。
• 1年後、奏効例の71%は継続中であり、全症例の55%が無増悪を維持していた。
• データカットオフ時点で、奏効した44例中36例(86%)で治療を継続しているか、治癒を目的とした手術が行われていた。

• 臨床的に重大な有害事象は稀であり、ほとんどの有害事象がGrade 1-2であった(1038件中964件, 93%)。
• 主治医によりGrade 4-5の治療関連有害事象と考えられた事象はなく、5%を超えるGrade 3の治療関連有害事象も存在しなかった。
• 55例中、8例(15%)でラロトレクチニブの減量を要し、その原因はASTまたはALT増加(4例)、浮動性めまい(2例)、好中球数減少(2例)であり、全てGrade 2-3であった。減量を要した症例は全例、減量投与にて最良効果を維持した。
• 有害事象によるラロトレクチニブ投与中止例はいなかった。

[一次耐性について]

• 全般的に奏効割合が高いにもかかわらず、6例(11%)の一次耐性(最良効果がPDと定義)が観察された。
• 1例は以前に別のTRK阻害剤で治療されており、ラロトレクチニブ投与前のシークエンス評価にてキナーゼドメインのATP結合部位にNTRK3 G623R変異が明らかになった(NTRK3 G623R変異とNTRK1 G595Rパラログは、キナーゼドメインのヌクレオチド結合ループの親水性溶媒曝露部分を変化させ、ラロトレクチニブ結合を立体的に妨害し、ラロトレクチニブの阻害効力を低下させる)。
• 残り5例中3例で腫瘍組織検体が利用可能であり、中央解析が行われた。TRK免疫組織化学検査では3例ともTRK融合タンパクの存在が確認されなかったため、自施設で実施された検査が偽陽性であったが、分子学的に同定された融合がタンパク質レベルで発現しなかった可能性が示された。

[獲得耐性について]

• 獲得耐性は少なくとも奏効または6ヶ月以上のSD維持後、ラロトレクチニブの投与中に増悪することと定義され、該当症例は10例であった。
• 融合に関与するNTRK 遺伝子に影響を与えるキナーゼドメイン変異が、反復検査を受けた9人の患者すべてから増悪後に得られた腫瘍または血漿サンプルで同定された。増悪時に観察されたキナーゼドメイン変異は、薬剤結合部位の入り口(NTRK1 G595RまたはNTRK3 G623R; 7例)、ゲートキーパー位置(NTRK1 F589L; 2例)、およびxDFG位置(NTRK1 G667SまたはNTRK3 G696A; 2例)に見つかった。
• 獲得耐性が発現した 10 例のうち 8人(80％)は、臨床的ベネフィットが持続していることから、病勢進行が認められた後もラロトレクチニブの投与を継続した。