MSI-H固形癌 KEYNOTE-016：Expansion

対象疾患	治療ライン	研究の相	主要評価項目	実施地域	日本の参加
大腸癌	三次治療以降	第2相	無増悪生存割合奏効割合	国際	なし
大腸癌以外の固形腫瘍	二次治療以降	第2相	無増悪生存割合	国際	なし

試験名　：KEYNOTE-016：Expansion

レジメン：ペムブロリズマブ

登録期間：2013年9月〜2016年9月

背景

　免疫チェックポイント阻害薬のバイオマーカーとしてPD-L1発現や遺伝子変異量(TMB)などが存在するが、全ての癌種においてバイオマーカーとなることを示されたものはない。ミスマッチ修復機能欠損は高頻度に体細胞変異をもたらす。先行研究では、ミスマッチ修復機能欠損を認める進行大腸癌においてPD-1抗体薬が有効であることを示された¹⁾【KEYNOTE-016】。
　今回、ミスマッチ修復機能欠損を認める他癌種においてもPD-1抗体薬が有効か検討された。

シェーマ

統計学的事項

主要評価項目：

immune-related response criteria (irRC) に基づく20週時点での無増悪生存割合 (コホートA、C)
irRCに基づく奏効割合　(コホートC)

試験結果：

2013年9月から2016年9月の間に12の癌種の86例が登録された。
生殖細胞解析がされた48%に当たる32例がリンチ症候群と診断された
観察期間の中央値は12.5ヶ月であった。

1. 無増悪生存期間

無増悪生存期間中央値	1年無増悪生存期割合	2年無増悪生存期割合
未到達	64%	53%

2. 奏効割合

	n=84	95%信頼区間
CR PR SD PD NE	18 (21%) 28 (33%) 20 (23%) 12 (14%) 8 (9%)	-
奏効割合	53%	(42-64)
病勢制御割合	77%	(66-85)

奏効までの期間の平均値：21週
完全奏効までの期間の平均値：42週
大腸癌と大腸癌以外の固形癌の奏効割合は同程度であった(それぞれ52%、54%)。
リンチ症候群関連腫瘍とリンチ症候群非関連腫瘍の奏効割合は同程度であった(それぞれ52%、54%)。
Pembrolizumabに初期耐性であった12例のうち3例でexome解析が行われたが、nonsynonymous mutation数は奏効例と比較して違いがなかった。また初期耐性例でB2M mutationを認めなかった。

3. 全生存期間

	全生存期間中央値	1年全生存期間割合	2年全生存期間割合
	未到達	76%	64%
95%信頼区間	NR-NR	NA	53-78%

4. 有害事象

	(N=84)
	All Grade	Grade 1 or 2	Grade 3 or 4
全有害事象	62 (74%)	62 (74%)	17 (20%)
貧血	6 (7%)	4 (5%)	1 (1%)
血小板数減少	4 (5%)	3 (4%)	1 (1%)
疲労	21 (25%)	19 (23%)	2 (2%)
感染	5 (6%)	5 (6%)	0
下痢、大腸炎	19 (23%)	14 (17%)	5 (6%)
悪心、嘔吐	11 (13%)	10 (12%)	1 (1%)
胃炎	4 (5%)	3 (4%)	1 (1%)
肝機能障害	4 (5%)	4 (5%)	0
膵炎	5 (6%)	0	5 (6%)
甲状腺機能障害	18 (21%)	18 (21%)	0
関節痛	14 (17%)	12 (14%)	2 (2%)
ざ瘡	30 (36%)	29 (35%)	1 (1%)
神経障害	5 (6%)	4 (5%)	1 (1%)
急性腎障害	4 (5%)	3 (4%)	1 (1%)

結語

ミスマッチ修復機構が欠損している固形癌に対して、免疫チェックポイント阻害薬は癌種に関わらず有効である。

References

1) Le DT, et al. N Engl J Med. 2015 Jun 25;372(26):2509-20

執筆：静岡県立静岡がんセンター消化器内科副医長　伏木邦博先生
監修：近畿大学医学部内科学教室腫瘍内科部門医学部講師　川上尚人先生

臨床試験サマリ

試験名 ：KEYNOTE-016：Expansion